Endokanabinoidní systém a možnosti jeho ovlivnění v prevenci aterosklerózy

Etiopatogeneze aterosklerózy je multifaktoriální a také její účinná prevence musí být multifaktoriální. To znamená, že musejí být ovlivněny všechny ovlivnitelné rizikové faktory současně. Existují účinné prostředky k ovlivnění hypecholesterolémie a hypertenze.

Daleko méně úspěšní jsme v ovlivnění nikotinismu a obezity. Přitom obezita, především viscerální, je často spojena s výskytem celého klusteru přidružených metabolických rizikových faktorů a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Nadměrný příjem potravy stejně jako kouření vedou k dlouhodobé a nadměrné stimulaci endokanabinoidního systému, který se podílí na kontrole energetické rovnováhy a tělesné hmotnosti.

Nedávno objevený první selektivní blokátor receptorů CB1 endokanabinoidního systému rimonabant vede ke snížení tělesné hmotnosti a zlepšuje i s obezitou sdružené metabolické abnormality, jako je dyslipidémie a porucha glukózové tolerance. Rimonabant byl klinicky zkoušen v rozsáhlém programu RIO (Rimonabant IObesity) v léčbě nadváhy/obezity a k ní přidružených metabolických rizikových faktorů a v programu STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe) v léčbě nikotinové závislosti. Dosavadní výsledky jsou velmi slibné.

Klíčová slova

endokanabinoidní systém • nikotinismus • obezita • receptor CB1 • rimonabant

Ateroskleróza je multifaktoriální onemocnění 

Etiologie kardiovaskulárních onemocnění způsobených aterosklerózou, tj. ischemické choroby srdeční (ICHS), cerebrovaskulární ischemické choroby a ischemické choroby dolních končetin, je multifaktoriální. Na vzniku a progresi těchto onemocnění se podílejí vlivy vrozené (genetické) i vlivy získané a jejich vzájemná interakce. Souhrnně se tyto vlivy nazývají rizikové faktory aterosklerózy. Koncept rizikových faktorů a multifaktoriální etiologie aterosklerózy a jejích klinických manifestací vznikl již před 50 lety na základě výsledků dnes již legendární Framinghamské studie. Nedávno publikovaná studie Interheart ukázala, že 9 známých a intervenovatelných rizikových faktorů je schopno ceslosvětově vysvětlit více než 90 % případů prvních infarktů myokardu(1).

Větší část rizikových faktorů je ovlivnitelných. A právě na jejich úspěšném ovlivnění intervencemi nefarmakologickými i farmakologickými je založena kardiovaskulární prevence. Intervence a modifikace rizikových faktorů aterosklerózy jsou základním preventivním opatřením vedoucím ke snížení kardiovaskulárního rizika. Má-li být tato prevence účinná, musí být nezbytně také multifaktoriální. Musí být příznivě ovlivněny všechny ovlivnitelné rizikové faktory současně. Ke kontrole hypertenze a hyperlipidémie dnes existuje dosti široká paleta farmakologických prostředků a v dlouhé řadě klinických studií bylo velmi přesvědčivě prokázáno, že snížení krevního tlaku a celkového nebo LDL-cholesterolu vede k významnému snížení kardiovaskulární mortality i morbidity.

Daleko horší je situace s farmakologickými možnostmi kontroly dalších hlavních rizikových faktorů aterosklerózy, především obezity a kouření. Přitom kouření je spoluzodpovědné za choroby, kardiovaskulární i nekardiovaskulární, které jsou v rozvinutých zemích nejčastějšími příčinami úmrtí.(2) Vztah kouření a kardiovaskulárního rizika je prokázán již dlouho a odhaduje se, že jenom v USA se kouření podílí na více než 442 000 úmrtích ročně, což představuje 19 % všech úmrtí.(2) V roce 2004 v USA poprvé přesáhl počet úmrtí na choroby, za které je spoluzodpovědná obezita, počet úmrtí na choroby, za které je spoluzodpovědné kouření. Z nadváhy a obezity se velmi rychle stává celosvětová pandemie. Obezita, zejména obezita viscerální, je přitom klíčovým faktorem při vzniku inzulínové rezistence a celého klusteru s ní spojených metabolických abnormalit, který nazýváme termínem metabolický syndrom.

Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že celosvětově má více než 1 miliarda lidí nadváhu (BMI > 25 kg/m2) a přibližně 300 miliónů z nich je klinicky obézních (BMI > 30 kg/m2). Obezita je často spojena s aterogenní dyslipidémií a zvýšením zánětlivých a protrombotických markerů. Kromě svého nezávislého příspěvku ke kardiovaskulárnímu riziku je obezita, zejména abdominálního (viscerálního) typu, také často sdružena s inzulínovou rezistencí, rozvojem poruch glukózového metabolismu až vznikem diabetes mellitus 2. typu a rozvojem metabolického syndromu.(3) Tyto dva rizikové faktory – obezita a kouření – patří mezi hlavní příčiny úmrtí, kterým se dá zabránit. Bylo jasně prokázáno, že abstinence kouření a redukce tělesné hmotnosti mohou výrazně snížit kardiovaskulární riziko.

Zhubnutí o 2,25 kg snižuje v průběhu následujících 16 let riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění u mužů o 48 % a u žen o 40 %.(4) Za jediný rok od zanechání kouření klesá riziko ischemické choroby srdeční o plných 50 %.(2) Současná léčba závislosti na tabáku a obezity však má velmi omezené možnosti a přinesla jen minimální úspěchy. U kuřáků jsou navíc častou překážkou pokusů zanechat kouření obavy z nárůstu tělesné hmotnosti. Když se vše výše řečené sečte dohromady, je jasné, že potřebujeme nové léčebné postupy k účinnější kontrole takových rizikových faktorů, jako je obezita a kouření.

zvětšitAutor: www.zdn.cz

Metabolický syndrom jako komplexní rizikový faktor rozvoje aterosklerózy 

Vyspělým světem se rychle šíří nová hrozba epidemických rozměrů – metabolický syndrom, který je spojen s významným rizikem závažných kardiovaskulárních komplikací. Metabolickým syndromem (také Reavenovým syndromem, metabolickým syndromem X, dysmetabolickým syndromem nebo syndromem inzulínové rezistence) je nazýváno specifické sdružení několika kardiovaskulárních rizikových faktorů u jednoho a téhož jedince. Jde především o následující rizikové faktory vesměs metabolického charakteru: abdominální obezitu, aterogenní dyslipidémii, hypertenzi, inzulínovou rezistenci, protrombotický stav a prozánětlivý stav.

Odborníci stále nejsou zajedno, co je prvotní příčinou, jakýmsi společným jmenovatelem metabolického syndromu. Podezírána je viscerální (abdominální) obezita a inzulínová rezistence, není však jasné, co je primární a co sekundární metabolickou poruchou. Rozvoj metabolického syndromu je úzce spojen s nezdravým životním stylem moderního člověka – chronickým přejídáním se a nedostatkem pohybu. Nemocní s metabolickým syndromem mají významně zvýšené riziko rozvoje diabetes mellitus 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotické etiologie, především ischemické choroby srdeční se všemi jejími komplikacemi. Metabolický syndrom postihuje milióny lidí, především v rozvinutých zemích západního světa. Při užití pěti klinických diagnostických kritérií stanovených v doporučení NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program -Adult Treatment Panel)(5) dnes prevalence metabolického syndromu přesahuje v populaci ve věku nad 20 let 20 %, ve věku nad 40 let dokonce 40 % a ve věku nad 50 let minimálně 45 %.

Podle nedávné analýzy údajů z průzkumu NHANES III (The Third National Health and Nutrition Examination Survey) z let 1994 a 1998 má metabolický syndrom přibližně 47 miliónů Američanů (to je 23,7 % veškeré populace USA).(6) V České republice máme epidemiologická data o metabolickém syndromu díky doc. R. Cífkové se spolupracovníky, která prováděla v letech 1997-1998 a 2000-2001 průzkum v 9 bývalých okresech ČR jako pokračování průzkumu MONICA (Czech Postmonica Study).(7) Diagnostická kritéria metabolického syndromu splnilo 32 % mužů a 24 % žen zkoumané dospělé populace a prevalence výrazně narůstala s věkem. Ve věkové dekádě 55-64 let byl výskyt metabolického syndromu již 47 % a setřel se pohlavní rozdíl v prevalenci. Většinou šlo o kombinaci obvodu pasu, výše krevního tlaku a plazmatické koncentrace triacylglycerolů. Zdá se tedy, že situace v ČR je stejně katastrofální jako v USA.

Co to je endokanabinoidní systém? 

Endokanabinoidní systém získal svůj název od konopí (Cannabis sativa). Již od starověku se usušené listy a kvetoucí konce stonků této rostliny zneužívají pro své analgetické a euforické účinky jako návyková látka pod názvem marihuana. Marihuana se ale využívala a využívá také léčebně, např. k potlačení nejrůznějších druhů bolesti včetně bolestí při maligních nádorech, k léčbě svalové spasticity při Parkinsonově chorobě nebo roztroušené skleróze, ale také ke zvýšení chuti k jídlu a léčbě hubnutí při závažných onemocněních, v poslední době např. u nemocných s AIDS. Účinnými psychoaktivními látkami obsaženými v konopí jsou lipofilní alkaloidy, nazývané kanabinoidy.

Konopí jich obsahuje více než 60. Nejúčinnějším a nejvýznamnějším z nich je delta-9-tetrahydrokanabinol (THC). Začátkem devadesátých let byly při výzkumu molekulárního mechanismu účinku delta-9-tetrahydrokanabinolu objeveny receptory, na které se tato látka váže s vysokou afinitou. Byly nazvány kanabinoidní (CB z angl. cannabinoid) receptory a zprostředkovávají všechny psychoaktivní účinky drogy. Tetrahydrokanabitol je mohutným agonistou těchto receptorů.

Dosud byly identifikovány dva podtypy receptorů CB. V roce 1990 byl identifikován receptor CB1 v mozku potkana a v roce 1991 pak i lidský receptor CB1. Je tvořen proteinovým řetězcem o 473 aminokyselinách a jeho primární struktura je takřka shodná s receptorem myším i krysím, má s nimi 98% shodu v sekvenci aminokyselin. Krátce poté, v roce 1993, byl u člověka identifikován další receptor – CB2. Ten je tvořen řetězcem 360 aminokyselin a co do sekvence aminokyselin se od receptoru CB1 dosti liší, je jen 44% shoda.(8) Receptory CB patří do velké rodiny receptorů spřažených s proteinem G. Ovlivňují aktivitu nitrobuněčné adenylcyklázy a proteinkinázy aktivované mitogenem.

Z obou receptorových podtypů, které dosud byly naklonovány, je u savců nejrozšířenější podtyp CB1. S nejvyšší hustotou se nachází v určitých oblastech mozku (hypotalamus, limbický systém, bazální ganglia, mozečková kůra a jinde), ale je také přítomen v mnoha periferních orgánech a tkáních, jako např. v gastrointestinálním systému, játrech, tukové tkáni, dýchacích cestách, reprodukčních orgánech a kardiovaskulárním systému. Stimulace receptorů CB1 agonisty vede k inhibici uvolňování neurotransmiterů v centrálních a periferních (autonomních i senzorických) neuronech. V ostatních buňkách a tkáních má stimulace receptorů CB1 několik účinků včetně regulace proliferace, diferenciace, motility a apoptózy, pravděpodobně modulací exprese různých růstových faktorů. Význam receptorů podtypu CB2 je daleko méně jasný.

Je přítomen na buňkách imunitního a hematopoetického systému a v některých periferních tkáních (hladké svalovině cévní stěny, varlatech, slezině).(8) Velmi záhy po objevu receptorů CB byli také objeveni jejich přirození endogenní agonisté. Nazývají se endokanabinoidy (ECB), přestože s chemickou strukturou rostlinných alkaloidů z marihuany kanabinoidy nemají nic společného. Endokanabinoidy jsou endogenní lipidy odvozené od kyseliny arachidonové, chemicky patří mezi eikosanoidy. Váží se na kanabinoidní receptory CB1 a CB2 a aktivují je. Nejlépe prostudovanými ECB jsou anandamid (arachidonoyletanolamid), izolovaný v roce 1992, 2-arachidonoylglycerol, izolovaný v roce 1993, a noladin (2-arachidonoylglyceryl etér), izolovaný v roce 2000.(9)

Endokanabinoidy jsou tvořeny přímo neuronovými buňkami po remodelaci jejich membránových fosfolipidů, která je dependentní na Ca2+. Specifické prekurzory, vzniklé z remodelovaných membránových fosfolipidů, jsou pak enzymaticky hydrolyzovány na vlastní aktivní látky. Endokanabinoidy jsou biosyntetizovány po příslušném podnětu de novo a okamžitě uvolňovány do okolí buňky.(9) Nejsou tedy skladovány v neuronech do zásoby. Jinými slovy, bazální koncentrace ECB nejsou detekovatelné, protože ECB jsou tvořeny a ihned uvolňovány jen, když a kde jsou potřeba. Poté jsou velmi rychle inaktivovány hydrolytickými enzymy. Proto za normálních okolností ECB aktivují receptory CB jen na velmi krátkou dobu. Jaká je biologická funkce endokanabinoidního systému?

Zatím není ani zdaleka dopodrobna prozkoumána. Na základě výsledků experimentálních prací provedených v posledních 10 letech se zdá, že ECB jsou produkovány a receptory CB1 stimulovány jako odpověď na stresující podněty ve snaze obnovit homeostázu ostatních neurotransmiterů, mediátorů, hormonů a cytokinů. Stimulace receptorů CB1 je jen krátkodobá, omezená jenom na ty buňky a tkáně, které byly vystaveny stresu nebo poškozeny, a normálně končí v okamžiku, kdy se organismus z přechodného nerovnovážného stavu zotaví. Některé chronické patologické stavy však vedou k dlouhotrvající a nadměrné stimulaci biosyntézy ECB (nebo k jejich zpomalené biodegradaci), což má za následek trvalou a nadměrnou aktivaci receptorů CB1. Takovýmito patologickými stavy může být např. dlouhotrvající nadměrný příjem potravy nebo abúzus nikotinu.

Fyziologická odpověď endokanabinoidního systému se může změnit na patologickou např. vlivem opakovaného požívání tučných jídel nebo opakované a dlouhodobé expozice nikotinu, kdy může dojít k trvalé stimulaci receptorů CB1, což má za následek další konzumaci jídla, akumulaci tuku a užívání některých návykových látek, jako je např. kouření tabáku nebo marihuany.(9) Endokanabinoidní systém je přítomen ve všech mozkových i periferních oblastech, které se účastní kontroly energetické rovnováhy a tělesné hmotnosti. Dále je přítomen v hypotalamu v mezolimbickém systému, který se podílí na vzniku a udržování pocitu uspokojení a převádí motivaci ke vzniku pocitu uspokojení do akce. Je experimentálně prokázáno, že stimulace receptorů CB1 je nezbytná pro zahájení příjmu potravy po krátkodobém hladovění, k ukládání tuku do adipocytů a pro konzumaci stravitelné potravy. Jejich stimulace moduluje uvolnění a/nebo expresi některých hypotalamických anorexigenních a orexigenních mediátorů a dopaminu v nucleus accumbens. Biosyntéza a uvolňování ECB v hypotalamu jsou inhibovány leptinem.(9)

Rimonabant – první selektivní blokátor receptorů CB1 

Preklinické studie demonstrovaly úlohu endokanabinoidního systému v centrální a periferní regulaci energetické rovnováhy a kontrole závislosti na nikotinu. Inhibice receptorů CB1, např. leptinem, vede ke snížení tělesné hmotnosti a redukci obsahu tuku v tukové tkáni, především viscerální. Geneticky modifikované myši s „knockoutovaným“ genem pro receptor CB1 mají nižší příjem potravy, jsou hubenější a mají menší obsah tukové tkáně. To vše vedlo ke snaze vyvinout specifický blokátor receptorů CB1. Podařilo se to firmě Sanofi-Aventis, která vyvinula první selektivní blokátor receptorů CB1 rimonabant (Acomplia).(10) Klinické studie s rimonabantem fáze II prokázaly účinnost této látky v léčbě obezity a závislosti na nikotinu.(10) Proto byl zahájen velkorysý výzkumný klinický program účinnosti a bezpečnosti rimonabantu v léčbě obezity a závislosti na nikotinu (Tab. 1).

zvětšitAutor: www.zdn.cz

Tohoto programu se zúčastnilo celkem více než 13 000 nemocných v 500 centrech po celém světě. Program měl dvě části. První z nich byla označena akronymem RIO (Rimonabant IObesity). Zkoumala účinnost a bezpečnost rimonabantu na snížení tělesné hmotnosti a její udržení a na ovlivnění k obezitě přidružených metabolických rizikových faktorů, jako je dyslipidémie, inzulínová rezistence a poruchy metabolismu glycidů. Tento program byl tvořen 4 klinickými studiemi fáze III, do kterých bylo zahrnuto celkem více než 6600 pacientů s nadváhou nebo obezitou, ať již s dalšími komorbiditami (hypertenze, dyslipidémie, diabetes mellitus typu 2) nebo bez nich.Všechny 4 studie měly velmi podobné uspořádání. Druhá část klinického výzkumného programu byla označena akronymem STRATUS (STudies with Rimonabant And Tobacco USe). Zahrnula tři studie, opět s velmi podobným uspořádáním, s více než 6500 participujícími osobami, u kterých zkoumala účinnost a bezpečnost rimonabantu jako pomoci při odvykání od kouření, při udržení abstinence a také vliv na přírůstek tělesné hmotnosti po přerušení kuřáckého zlozvyku. V české odborné literatuře se prozatím o endokanabinoidním systému, jeho prvním selektivním blokátoru rimonabantu a výsledcích s ním provedených klinických studií objevily pouze ojedinělé informace.(11-13)

Rimonabant v léčbě obezity 

Obezita se rychle stává jedním z hlavních celosvětových zdravotních problémů. Je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, a tak patří ke stavům, které jsou celosvětově nejčastějšími příčinami předčasných úmrtí. Obezita se tradičně měří indexem tělesné hmotnosti (body mass index -BMI). Nedávné výzkumy však ukázaly, že lepším prediktorem kardiovaskulárních příhod než tělesná hmotnost nebo BMI je množství abdominálního (viscerálního) tuku, jehož jednoduchým měřítkem je obvod pasu.(3) Viscerální tuk je příčinně sdružen s dalšími metabolickými rizikovými faktory, jako je dyslipidémie nebo inzulínová rezistence, které mohou vést ke vzniku diabetes mellitus, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a jiných kardiovaskulárních onemocnění.

Snížení množství viscerálního tuku se stává jedním z hlavních cílů kardiovaskulární prevence.(3) Současné léčebné možnosti a jejich účinnost jsou však velmi omezené. Výsledky studií z programu RIO ukazují, že první selektivní blokátor receptorů CB1 rimonabant představuje novou a velmi slibnou cestu v léčbě nadváhy/obezity a s ní sdružených metabolických rizikových faktorů.(14-16) Studie RIO-North America je největší z dosud ukončených klinických studií s rimonabantem.(16) Je to mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, která porovnává dvě fixní denní dávky rimonabantu (5 mg a 20 mg) s placebem. Zúčastnilo se jí 3043 nemocných s nadváhou (BMI > 27 kg/m2) nebo obezitou (BMI > 30 kg/m2) v 72 centrech v USA a Kanadě.

Primárním cílem studie v prvním roce trvání bylo zhodnotit účinek rimonabantu na snížení tělesné hmotnosti a ve druhém roce schopnost rimonabantu získané snížení tělesné hmotnosti udržet. Druhotnými cíly bylo zlepšení rizikových faktorů sdružených s abdominální obezitou, jako je dyslipidémie, poruchy metabolismu glukózy a metabolický syndrom. Všem nemocným byla předepsána mírná hypokalorická dieta, navržená tak, aby denní kalorický příjem byl o 600 kcal nižší než pacientova odhadnutá energetická potřeba, a poté nemocní vstoupili do čtyřtýdenního jednoduše zaslepeného vstupního období, kdy všichni užívali placebo. Poté byli randomizováni v poměru 1 : 2 : 2 do tří dvojitě zaslepených léčebných podskupin: placebo a rimonabant 5 mg nebo 20 mg denně po dobu 52 týdnů. Po prvním roce léčby byli nemocní, kteří užívali rimonabant 5 mg nebo 20 mg, rerandomizováni v poměru 1 : 1 na další rok buď na léčbu stejnou dávkou rimonabantu, nebo na placebo. Ti, kteří byli první rok na placebu, na něm zůstali i druhý rok.

Výsledky po prvním roce léčby ukázaly, že učinky rimonabantu 5 mg denně byly buď srovnatelné s účinky placeba, nebo ležely mezi účinky placeba a rimonabantu 20 mg denně. U nemocných léčených 20 mg rimonabantu denně významně poklesla tělesná hmotnost v průměru o 8,7 kg proti 2,8 kg při léčbě placebem (p

Obezita, zejména viscerálního typu, je velmi často sdružena s celou řadou metabolických poruch, jako je dyslipidémie, inzulínová rezistence, porucha tolerance glycidů nebo diabetes mellitus 2. typu a hypertenze. Souhrnně tento kluster metabolických abnormalit tvoří metabolický syndrom. Spolu s kouřením představuje metabolický syndrom jako celek i jeho jednotlivé složky hlavní rizikové faktory aterosklerózy. Farmakologicky umíme účinně ovlivňovat jenom některé jednotlivé rizikové faktory, jako je hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus. Možnosti farmakologické léčby obezity a kouření jsou velmi omezené a jejich úspěšnost minimální. Přitom se zdá, že právě viscerální obezita hraje v rozvoji metabolického syndromu klíčovou roli.

Poznání funkce endokanabinoidního systému v regulaci energetické rovnováhy, příjmu potravy a tělesné hmotnosti, ale také vzniku závislosti na některé návykové látky, jako je nikotin a marihuana, je nepochybně velkým krokem dopředu. Blokáda tohoto systému nově vyvinutým selektivním blokátorem receptorů CB1 rimonabantem umožňuje příznivě ovlivnit hned několik hlavních rizikových faktorů aterosklerózy najednou. Výsledky klinických studií programu RIO jasně ukázaly, že léčba rimonabantem vede k významnému snížení tělesné hmotnosti, zmenšení obvodu pasu a zlepšení přidružených poruch lipidového a glycidového metabolismu. Jak naznačily výsledky programu klinických studií STRATUS, tak současně tato léčba dvojnásobně zvyšuje pravděpodobnost, že člověk přestane kouřit a bude dlouhodobě od kouření abstinovat, aniž by přitom přibýval na váze. To vše je velmi lákavé a nadějné.

Zdá se, že konečně dostaneme do rukou účinnou zbraň do boje proti rychle narůstající pandemii obezity a metabolického syndromu. Musíme si ale uvědomit, že tato zbraň bude pouze odstraňovat následky nezdravého, toxického způsobu života moderního člověka. Pokud bychom dokázali efektivně změnit náš nezdravý životní styl, to znamená přestali se chronicky přejídat a byli fyzicky aktivnější, pak bychom takovýto lék vůbec nepotřebovali. V tom případě bychom ale také nepotřebovali nebo potřebovali daleko méně perorálních antidiabetik, hypolipidemik a antihypertenzív. To je ale asi těžko splnitelné přání. Rimonabant tedy jistě potřebovat budeme a pravděpodobně ho budeme masově také používat. Budeme jím ovlivňovat mechanismy, které zatím nejsou do detailů probádané a objasněné.

Již dnes víme, že endokanabinoidní systém nezasahuje pouze do regulace energetické rovnováhy a tělesné hmotnosti, ale že ovlivňuje také procesy spánku a bdění, motivaci a pocit uspokojení nejenom při příjmu potravy a možná i další důležité aktivity. Zatím vůbec nevíme, jaká je funkce receptorů CB2 na membránách imunokompetentních a hematopoetických buněk. Nedávno bylo zjištěno, že kanabinoidy způsobují in vitro apoptózu buněk maligního gliomu(19) a inhibičně působí na proliferaci lidského karcinomu prsu.(20) Některé ze zatím nedostatečně prozkoumaných účinků blokády endokanabinoidního systému se mohou ukázat být prospěšné a léčebně využitelné v jiných oblastech medicíny. Jiné ale mohou být potenciálně nebo i reálně škodlivé. To nabádá k veliké opatrnosti. Přestože nežádoucí účinky rimonabantu v dosud ukončených klinických studiích byly mírné, nezávažné, často jen přechodné a lék byl dobře tolerován, je třeba dalších studií a dlouhodobého sledování, abychom měli jistotu.

Komentář

Váš e-mail nebude publikován. Povinné pole jsou označené *