CBDとサイケデリック受容体

セロトニン、または5-HT(5-ヒドロキシトリプタミン)

CBDおよびLSDは、幻覚作用的な変化状態を媒介する同じセロトニン受動態に結合します。しかし、カンナビジオールは抗精神病作用を持ち、幻覚を起こすことはありません。

カンナビノイド-セロトニン結合の探求

重要な点:

  • CBDおよびLSDは、幻覚作用を媒介する同じセロトニン受容体、5-HT 2Aに結合します。
  • カンナビノイド受容体は、セロトニン受容体と結合し、独自のシグナル伝達能力を持つ「二量体」と呼ばれる新しい複合体を形成することができます。
  • 動物実験は、結合したCB1カンナビノイド受容体および5-HT2Aセロトニン受容体がTHCの鎮痛性ならびに短期記憶障害に対するTHCの影響を媒介することを示しています。
  • 科学者たちはTHCやCBDとセロトニンシステムとの相互作用の治療上での可能性を模索しています。

セロトニンはしばしば「幸福の神経伝達物質」と呼ばれ、科学者を怒らせます。これは、うつ病の「セロトニン仮説」、すなわちうつ病がセロトニン欠乏によって引き起こされ、薬(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)で修正できるという仮説の欠陥が明らかになるにつれて特に厄介になっていきます。1セロトニンは、複雑な分子です。脳および末梢において、広範で複雑な受容体系があり、7つの主要なサブタイプに分類されています。セロトニンを幸福分子と呼ぶことは、無頓着です。

セロトニン分子は、幼虫や昆虫を含む全ての左右相称動物において進化的直通線として保存され、他の神経伝達物質の放出を調節します。2 セロトニン(正式な化学名5-ヒドロキシトリプタミンは5-HTと略されます)は、学習、食欲、睡眠、認知などの多様な行動に関わっています。セロトニンの受容体は、さまざまな精神神経障害および腸関連状態の薬学的な的となっています。5-HTの90%は消化管にあり、そこで腸の運動を調節します。

生化学者Maurice Rapportは、1940年代後半にセロトニンを単離し、その分子構造を解明しました。2つの異なるセロトニン受容体結合部位ー5-HT 1および5-HT 2(後に5-HT 1Aおよび5-HT 2Aと改名される)ーは1979年にラット脳で同定されました。カンナビジオール(CBD)、無差別、無毒カンナビス化合物は、これらの受容体の両方に直接結合します。

CBDは古典的カンナビノイド受容体、CB1およびCB2に対してほとんど結合親和性を有さないが、いくつかのセロトニン受容体サブタイプはCBDのための重要な結合部位です。5-HT 2A受容体はまた、LSD、メスカリンおよび他の幻覚誘発薬の作用も媒介します。しかし、CBDとLSDは、受容体である5-HT 2Aに異なる方法で作用し、その結果著しく異なる効果をもたらします。

受容体複合体

Gタンパク質共役型受容体

2005年上旬に報告された、CBDがこれらの5-HT受容体と直接相互作用する発見は、科学者がまだ明らかにしていない内在性カンナビノイドとセロトニン作動システム間のより広い関係を示唆します。内因性カンナビノイドおよびセロトニンは両方とも動物分類群にわたって保存させており、両方とも脳および末梢における広範な「スーパーファミリー」のGタンパク質の共役型受容体に関連しています。さらに、これら2つの神経伝達物質系の間にはかなりのコミュニケーションがあり、それは不安の軽減、疼痛の軽減、悪心および頭痛の軽減、並びに内部温度の調節のような全身の類似の生理学的機能に関与しています。

細胞表面に埋め込まれたGタンパク質共役型受容体は非常に複雑であるため、そのシグナル伝達経路の研究により、画像の様々な部分を考え出すために、すでに数十のノーベル賞が授与されています。細胞外のシグナルからのGタンパク質共役受容体の活性化は、セカンドメッセンジャー分子を細胞の内部に放出します。これらの細胞内分子は、電信が細胞全体にシグナルを送るWestern Unionメッセンジャーとして機能します。ヒトの健康におけるそれらの優位性は、全ての現代の医薬品のおよそ半分がGタンパク質共役受容体を標的にするという事実によって実証されています。

科学者たちがこれらの膜貫通結合タンパク質が結合して新規シグナル伝達を有するレセプター複合体に「二量体化」できることを認知するまで、Gタンパク質共役型受容体は単独作用物質として働いていたと考えられていました。(二量体とは液体膜で浮遊する二つの分子が機能単位で結合する化学構造です。)シアトルにあるワシントン大学の研究者らは、CB1カンナビノイド受容体が時々それら自身と絡み合い「ホモマー」複合体を形成するようになったと報告した2002年が最初の進歩でした。

我々はまだ受容体二量体化の生理学的結果を完全には理解していないが、異なる種類の受容体が互いに絡み合って二量体化できることは明白になっています。新生子豚の虚血(血流の中断を引き起こす損傷)を調査しているスペインの科学者による2013年の研究によると、神経保護作用は「ヘテロマー」複合体のCB2カンナビノイド受容体と結合した5-HT1Aセロトニン受容体によって仲介されていることがわかりました。それが2つの異なる受容体タイプが互いに溶け合い、どちらも自分自身では行わない動作を実行することが多い場所です。

クロストーク

ヒト内在性カンナビノイド系

内在性カンナビノイドとセロトニン作動性システムの間には広範なクロストークとフィードバックがあります。アナンダミド、内因性カンナビノイド化合物は、5-HT 1Aで活性を示します。「ヒト5-HT 1A受容体に対する適度の親和性アゴニスト」として記載されているCBDもそうです。

アゴニストは受容体を活性化し、アンタゴ二ストは受容体を遮断します。生の植物に存在する、加熱されていない酸性のカンナビジオールは、CBDよりも強力な5-HT 1A アゴニストです。CBDAは制吐剤として、そして予想される悪心の治療として大いに期待されています。

いくつかの脳構造に注射すると、CBDは5-HT 1Aを介した神経伝達を促進します。5-HT 1A受容体のCBD活性は、血圧を下げ、体温を下げ、心拍数を遅くし、そして疼痛を軽減することが示されています。2013年、British Journal of Pharmacologyは、5HT-1Aが肝障害、不安、鬱病、疼痛および悪心の動物モデルにおけるCBDの有益な効果を媒介することを報告しました。

CBDではなく、THCによって活性化されるCB1カンナビノイド受容体は、中枢神経系で最も一般的なGタンパク質共役型受容体です。CB1受容体は、全脳内のセロトニンの主な供給源でもある背側縫線核を含む多くの脳領域に見られます。動物モデルでは、これらのセロトニン作動性ニューロンを刺激することで不安が軽減され、鬱病が解消されます。それらを阻害することは、憂鬱な状態を引き起こします。

脳のセロトニン産生領域においてCB1を発現しないように遺伝子操作されたマウスは、それらの野生型対応物よりも不安であることが見出されました。

2006年のThe Journal of NeuropsychopharmacologyによるMatthew Hillらの論文によると、長期カンナビノイド活性化は、5-HT 1A受容体を下方制御します。別の研究によると、セロトニン受容体を遮断することによって、恐怖記憶の調節、感情記憶の強化、抗侵害需要(痛み止め)、強硬症、低体温およびげっ歯類の視床下部-下垂体-副腎軸の活性化などの様々なカンナビノイドの効果が減少します。

5-HT 2A:トリップと忘却

5-HT 2A 受容体

CBDは、5-HT 2A受容体に対しても活性だが、5-HT 1Aに対するCBDの結合親和性と比較して明らかに低いです。CBDは、5-HT 1A受容体を刺激するが、カンナビジオールは明らかに 5-HT 2Aで拮抗薬として作用します。

5-HT 2A活性は、頭痛、気分障害、および幻覚などの様々な現象に関連しています。このセロトニン受容体サブタイプは、サイケデリック体験において重要だと知られています。LSD、メスカリン、およびマジックマッシュルームの成分は、5-HT 2Aに結合する強力なアゴニストです。

高用量の大麻樹脂(ハシシ)の経口摂取は、鮮やかな万華鏡のような幻覚を含むLSDのような効果を引き起こす可能性があることが注目されています。Ethan Russo博士は「THCは、幻覚誘発性であるが、密接に関連したカンナビノイド、カンナビジオール(CBD)はそのような活性に対比していることを示唆する実験的証拠の卓越した塊だ」と述べている。

5-HT 2A受容体がTHCの幻覚作用を媒介しているのでしょうか?CBDとは異なり、THCは、5-HT 2Aに直接結合しません。しかし、前述のように、THCは、CB1カンナビノイド受容体と直接活性化します。2015年にPLoS Biologyによって発表された注目されている論文から、CB1受容体が5-HT 2A受容体とヘテロ二量体複合体を形成することが分かりました。これは、CB1および5-HT 2A受容体が絡み合って複合体として機能できることを意味します。

興味深いことに、共に働くこれらの受容体は、どちらも自分自身では引き起こさないシグナル伝達経路を活性化します。これらが高容量の大麻濃縮物の幻覚作用を説明できるかどうかは、依然として推測の問題です。しかし、マウスの行動研究から、CB1/5-HT 2Aヘテロマー複合体はTHCの鎮痛効果とTHCの記憶喪失効果の両方を媒介することが分かっています。

具体的には、PLOS生物学研究は、これらのカンナビノイド/セロトニンヘテロマーが「記憶障害に関与する特定の脳領域で発現され機能的に活性である」ということを見出しました。
分子神経生物学のその後の報告では、ヒト嗅覚細胞におけるCB1/5-HT2Aヘテロマー複合体の発現上昇は、慢性的な大麻消費のせいだとされています。

も一般的には、記憶が困難になると言われていますが、げっ歯類は迷路を素早くナビゲートすることができます。

しかし、THCの記憶への影響は必ずしも有害ではありません。実際には、障害であることからかけ離れて、忘却はマリファナの最も重要な治療的側面の一つになる可能性があります。カンナビノイドは、誘発事象の忘却防止を助け、あるいは少なくともその記憶の制限を下げるのを助けるためのものにすぎないかもしれません。

これらのヘテロマー複合体は、THCに起因する認知障害およびその利点のいくつかを媒介すると思われています。

CBD、THVおよび5-HT 3A

5-HT 3A受容体

5-HT 3A受容体は、セロトニン受容体の中でも特異であるので、簡単に述べる必要があります。他のすべてのセロトニン受容体サブタイプとは異なり、5-HT 3AはGタンパク質共役型受容体ではありません。

イオンチャンネルは、細胞膜を通過するイオンの流れを調節し、したがって脳によって使用される急速な電気信号を調節するのを助けます。

中枢神経系と同様に抹消に位置する5-HT 3A受容体は、気分障害、ならびに疼痛シグナルの伝達に関与しています。5-HT 3A受容体を遮断する拮抗薬は、化学療法による悪心および嘔吐の治療に使用されています。

THCおよびCBDは両方とも5-HT 3A受容体の強力な負のアロステリックモジュレーターです。これは、THCおよびCBDがその立体配座または形状を変化させるように5-HT 3A受容体と相互作用し、その結果受容体がその天然のリガンドであるセロトニンと効率的に結合して活性化される可能性が低いことを意味します。

これは、THCとCBDの悪心防止効果の一部を説明するかもしれません。興味深いことに、天然のカンナビノイドであるアナンダミドもこの種の抑制を引き起こします。植物性カンナビノイドおよび内因性カンナビノイドは、セロトニンシステムと連携して、さらに人間の病気を和らげるのに役立ちます。

Lex Pelgerは、内在性カンナビノイド系についての精神活性薬とグラフィック小説についての記事を書いています。また、サイケデリックサロン2.0とGreener Grassポッドキャストを主催し、同時に精神活性薬に関するオープンマイクのストーリーテリングイベントも開催しています。彼は、プロジェクトCBDの貢献作家です。

脚注

しかし、特定のSSRIを慢性的に使用すると、内因性セロトニンのベースラインレベルが低下することが示されています。
原始線虫の行動の老化と寿命を調節することが知られているので、セロトニンはほとんどの動物の神経系における神経伝達物質として機能します。セロトニンの濃度は、プラム、キウイ、バナナ、パイナップル、オオバコ、トマトなどの様々な真菌や果物に含まれています。
カンナビノイドがどのようにしていつセロトニン放出を調節するかについては、科学者がまだ理解していないことがたくさんあります。多くの変数が作用します。いくつかの5-HTサブタイプは、興奮性シグナルを伝達します。カンナビノイド受容体はまた、双方向的に機能し、それぞれグルタミン酸およびGABA神経伝達物質に作用することによって神経細胞の興奮および抑制の両方を引き起こします。そして、低用量と高用量が反対の効果をもたらすカンナビノイドの二相性は、別の交絡因子です。ある研究は、THCがCB1受容体を介してセロトニン産生を減少させることを示しています。しかし、他のいくつかの研究では、背側ラファエ核のCB1受容体とセロトニンでまさに何かが起こっているのかについての混乱した結論が出ています。単純な相関関係はありません。その領域の内在性カンナビノイドのトーン、シナプスの強、およびCB1受容体の密度はすべて、CB1活性化によってセロトニン作動性ニューロンが発火するか抑制されるかに影響します。こうした微妙なシステムではよくあることですが、単純な電源のオン/オフ切り替えではなく、可変で複雑なフィードバックメカニズムが機能しています。
Adrian Devitt-Lee氏は、次のように付け加えています。「実際に、5-HT 2Aを活性化する化学物質の中には含まれないものがあります。いくつかの研究は、LSDのような覚せい剤が5-HT 2Aを神経伝達物質グルタメートに応答するGタンパク質共役受容体であるmGlu 2と二量体化させることを示唆しています。一方、セロトニンおよび他の非幻覚性分子は、それを二量体化させることなく5-HT 2Aを活性化するでしょう。しかし、この仮説はコンピュータシミュレーションに基づいており、さらなる証拠が必要です。

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出典: Project CBD

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