Tương tác giữa cannabinoids và dược phẩm: Những điều bạn cần biết

Các tương tác thuốc có thể hữu ích song cũng tiềm ẩn nguy cơ. Hãy cùng tìm hiểu về cách thức CBD và THC có thể gây ức chế hay khuếch đại những hiệu ứng của các loại thuốc giảm đau, stalin (thuốc ức chế men khử HMG-CoA), thuốc làm loãng máu, insulin và một số dược phẩm khác.

Những nội dung chính:

  • THC và CBD có tương tác với nhiều loại dược phẩm phổ biến. Các cannabinoid có thể ức chế hoặc tăng cường hiệu ứng của nhiều loại thuốc khác nhau.
  • Hơn một nửa trong số tất cả các loại dược chất – bao gồm cả THC và CBD – được chuyển hóa bởi một họ enzyme được gọi là cytochrome P450.
  • Tương tác giữa cannabinoid và các dược chất khác có thể được khảo nghiệm nhằm giảm nhẹ các hiệu ứng phụ trong khi hoạt động đồng vận để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
  • Các tương tác giữa cannabinoid và opioid cho thấy một tiềm năng trị liệu hết sức to lớn. THC tăng cường đáng kể tác dụng giảm đau của nhóm thuốc opioid, trong khi CBD có nhiều hứa hẹn trong vấn đề giảm bớt hội chứng cai và lệ thuộc chất.

Tương tác giữa các loại dược chất là điều rất thường gặp, nhất là ở nhóm người cao tuổi sử dụng thuốc để điều trị chứng đau, tiểu đường và cholesterol cao. Bệnh nhân lão khoa cũng là nhóm người sử dụng cần sa y tế có số lượng gia tăng nhanh chóng nhất. Cần sa đã thể hiện tính hiệu quả trong điều trị cơn đau, và một số phytocannabinoid (cannabinoid nguồn gốc thực vật) đã được đề xuất trong điều trị nhiều vấn đề về trao đổi chất. Vì vậy, điều quan trọng là cần hiểu được cách thức cannabinoid tương tác với các loại dược chất thường gặp, để vừa dự đoán vừa ngăn ngừa các tương tác tiêu cực, trong khi tận dụng được những tình huống trong đó cần sa và các dược chất hoạt động đồng vận với nhau.

Các tương tác thuốc có thể hữu ích song cũng tiềm ẩn nguy cơ. Ví dụ, một loại thuốc tăng dược lực cho một loại opioid có thể tăng tác dụng giảm đau, song cũng có thể làm tăng nguy cơ quá liều. Hoặc một loại thuốc giảm đau được sử dụng kèm theo có thể cho phép hạ thấp liều lượng opioid, do đó sẽ làm chậm lại quá trình dung nạp chất và giảm bớt các hiệu ứng phụ khác.

Nhưng để hiểu được hết những đường dẫn truyền sinh học tương đồng của 2 loại thuốc là một điều rất khó khăn. Khảo nghiệm các tương tác giữa những loại dược chất khác nhau chính là cách để dự đoán khái quát hiện tượng tương tác thuốc nói chung: Do hơn một nửa trong số tất cả các loại dược chất được chuyển hóa bởi một họ enzyme được gọi là cytochrome P450 (CYP) nên việc biết được cách thức các cannabinoid tác động lên các CYP đem lại một sự ước đoán ban đầu rõ nét về các tương tác giữa cannabinoid thực vật và dược chất. Nhìn chung, sự ức chế các CYP giữ vai trò chuyển hóa một dược chất sẽ làm tăng tác dụng đông máu của dược chất đó, dẫn đến sự gia tăng cả về tác dụng cũng như độc tính. Nhưng đối với các loại tiền dược (prodrug) – những chất được chuyển hóa thành hoạt chất – sự ức chế chuyển hóa chất sẽ làm giảm các hiệu ứng được mong muốn cũng như không được mong muốn. Và sự tương tác thuốc có thể thay đổi từ ức chế sang kích hoạt đối với các loại thuốc khác nhau. Chính bởi những điểm phức tạp như vậy, sẽ dễ dàng hơn nhiều khi dự đoán khả năng các tương tác thuốc diễn ra là cao hay thấp, hơn là dự đoán được chính xác hiệu ứng của chúng.

Bài đánh giá này sẽ miêu tả các tương tác giữa cannabinoid và dược phẩm trong phạm vi điều trị chứng đau (với các loại thuốc chống viêm không steroid và thuốc trong nhóm opioid) và các rối loạn chuyển hóa (sử dụng insulin, warfarin và các statin). Do vai trò có tính chất phức tạp cao của các cannabinoid trong hệ tim mạch – với tối thiểu bốn thụ thể dạng cannabinoid kích hoạt những thay đổi trong mạch máu, hiệu ứng thuốc chia thành nhiều giai đoạn, và những hiệu ứng đối kháng trong các điều kiện thông thường, chịu áp lực và bệnh lý – các tương tác giữa cannabinoid và các thuốc điều trị chứng cao huyết áp sẽ không nằm trong phạm vi đề cập của bài viết.

Adrian Devitt-Lee là một nhà hóa học và toán học đã tham gia các nghiên cứu về cannabinoid trong 6 năm qua. Anh viết bài thường xuyên cho ProjectCBD – một tổ chức phi lợi nhuận dành nhiều tâm huyết cho hoạt động giáo dục về cần sa và ngành khoa học cannabinoid. Anh hiện đang làm việc tại CannaCraft Inc., một hãng sản xuất và phân phối cần sa.

Hệ thống Endocannabinoid

Hệ thống endocannabinoid bao gồm hai loại thụ thể cannabinoid đã được biết đến – CB1 và CB2 – cũng như những chất chủ vận lipid nội sinh của chúng, các enzyme phân giải những chất chủ vận này, và những phân tử vận chuyển chúng qua lại trong tế bào. CB1 là thụ thể bắt cặp với G-protein thường thấy nhất trong não bộ; chức năng chính của nó là ức chế các neuron hoạt hóa GABA và glutamate sau khi chúng đã giải phóng hai chất truyền dẫn thần kinh này. Thụ thể CB1 trong hệ thần kinh giảm đau và cần thiết cho việc xóa bỏ những kí ức hãi hùng. CB1 cũng được phân phối rộng rãi khắp cơ thể, nhất là ở gan và mô mỡ – nơi thụ thể này thúc đẩy sự tổng hợp chất béo. Thụ thể CB2 chủ yếu được biểu hiện trên các tế bào miễn dịch – nơi nó ức chế phản ứng viêm. Trong bệnh tật, sự truyền tín hiệu endocannabinoid quá mức có thể dẫn tới sự xơ hóa và kháng insulin. Sự thiếu hụt endocannabinoid cho thấy có mối liên hệ với hội chứng đau xơ cơ, các rối loạn tự miễn, và một số bệnh khác.

Các mẫu cần sa đang được điều chế tại Sonoma Lab Works để phân tích hàm lượng các cannabinoid và terpene, dư lượng thuốc trừ sâu và dung môi.

Cytochrome P450

Cytochrome P450 (CYP) là các enzyme không đặc hiệu, có tác dụng oxy hóa nhiều loại phân tử, khiến các phân tử này tan nhiều hơn trong nước và dễ dàng hơn cho hoạt động lọc của thận. Nhìn chung, các CYP tập trung ở gan. Cannabidiol (CBD) – một thành phần không gây hiệu ứng tác động tâm thần trong cần sa – ức chế các CYP 1A1, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 và 3A5 với mức hiệu nghiệm ở nồng độ dưới một phần triệu mol/l, và có thể gia tăng hoạt động của các CYP 2B10 và 2B13. Tetrahydrocannabinol (THC thành phần gây hiệu ứng tác động tâm thần chủ yếu của cần sa) là một chất ức chế có mức hiệu nghiệm tương đương đối với CYP 2C9, và có tính ức chế yếu đối với các CYP khác. Các loại thuốc được chuyển hóa bởi các CYP này có thể đã gây biến đổi nồng độ huyết tương, và hiện tượng này cần được giám sát cặn kẽ. Nhưng các thay đổi thích đáng về lâm sàng trong chuyển hóa thuốc do CBD thường được quan sát ở những liều lượng CBD cao và tinh khiết. Nhiều khả năng hơn là các tương tác diễn ra do những đường dẫn truyền sinh học tương đồng.

Phương pháp phân tích sắc ký khí được sử dụng để phân tích các terpene và dư lượng dung môi trong các chiết xuất cần sa.

Các Thuốc Điều Trị Đau

Các thuốc chống viêm không steroid (NSAID): Nhóm thuốc này hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế cyclooxygenase 2 (COX2). COX2 sản xuất ra các prostaglandin – một dạng lipid kháng viêm – từ axit arachidonic và các endocannabinoid. Bằng cách ức chế COX2, các NSAID giảm viêm và thúc đẩy hoạt động ở các thụ thể cannabinoid – và đây dường như là một trong những cơ chế hoạt động của chúng. Ảnh hưởng có tính kích thích này lên hệ thống endocannabinoid chỉ ra những tương tác tiềm năng với cần sa. Các NSAID được chuyển hóa chủ yếu bởi loại CYP 2C9, đây là dấu hiệu rằng THC và CBD có thể làm giảm sự chuyển hóa các NSAID và gia tăng các hiệu ứng phụ của chúng.

Nhưng nhiều khả năng là các tương tác bên trong hệ thống endocannabinoid mới quan trọng hơn. Cả THC và CBD đều có thể làm tăng mật độ synap của anandamide – một loại endocannabinoid quan trọng. Do COX2 có liên kết màng, điều này có thể gia tăng vai trò của COX2 trong việc chuyển hóa các endocannabinoid. Khi kết hợp, các phytpcannabinoid và NSAID có thể dẫn tới một hiệu ứng đồng vận đối với sự truyền tín hiệu cannabinoid. Sự kích hoạt CB1 và CB2 kéo theo sau đó đem lại những tác dụng kháng viêm và giảm đau. Một cách ngắn gọn, các cannabinoid dễ có khả năng hoạt động đồng vận với các NSAID, tăng cường khả năng giảm đau trong khi gây tác động tối thiểu về mặt hiệu ứng phụ đối với dạ dày.

Ibuprofen dường như điều tiết sự truyền tín hiệu endocannabinoid theo một cách thậm chí trực tiếp hơn thế. Ngoài việc ức chế COX2, ibuprofen hoặc các chất chuyển hóa của nó còn ức chế axit béo amide hydrolase (FAAH) – loại enzyme chịu trách nhiệm phân giải anandamide. Sự gia tăng về truyền dẫn tín hiệu cannabinoid bởi ba cơ chế này ít có khả năng làm trầm trọng thêm những hiệu ứng phụ của ibuprofen – vấn đề có phần lớn nguyên nhân từ sự ức chế COX1 – nhưng lại có thể tăng cường các hiệu ứng kháng viêm và giảm đau của chúng. Thật không may, sự tương tác này đến nay vẫn chưa được nghiên cứu chi tiết. Theo hiểu biết của tác giả bài viết này, chưa từng có nghiên cứu nào khảo nghiệm sự sử dụng đồng thời các phytocannabinoid và NSAID cho mục đích giảm đau. Nhưng các nghiên cứu đầy hứa hẹn đã chỉ ra hoạt động đồng vận khi bệnh nhân được cho sử dụng anandamide cùng với các NSAID.

Nhóm opioid: Đây là nhóm thuốc giảm đau rất mạnh nhưng phức tạp về mức dung nạp, sự lệ thuộc và hội chứng cai. Chúng tác động chủ yếu lên các thụ thể micro-opioid (μOR) trong cột sống, não và cuống não. Trong đó, tác động của opioid lên vùng não chịu trách nhiệm về vấn đề suy hô hấp khi bị quá liều. Nhìn chung, các opioid được chuyển hóa bởi các CYP 3A4 và 2D6. Có thể CBD ở những liều lượng cao tương tác với các opioid thông qua CYP 3A4, nhưng hiện tượng này chưa được quan sát lâm sàng. Sử dụng CBD (liều lượng 400-800 mg) qua đường miệng cùng với fentanyl tiêm tĩnh mạch không làm tăng các hiệu ứng không mong muốn. Sự thiếu hiệu lực tương tự cũng được thể hiện trong trường hợp sử dụng morphine cùng với cần sa giàu THC ở dạng hóa hơi.

Về nội sinh, các cannabinoid và các opioid điều tiết lẫn nhau. CB1 và các thụ thể μOR có thể nhị trùng hóa để chuyển tải các tín hiệu giảm đau. Sự thiếu hụt các CB1 ở cuống não gợi lên khả năng về sự tăng cường tính chất giảm đau của opioid mà không ảnh hưởng tới ngưỡng tử vong – nói cách khác, các chất chủ vận CB1 (chẳng hạn như THC) có thể mở rộng thêm cửa sổ điều trị của các thuốc nhóm opioid. Quan hệ chất chủ vận-thụ thể của CB1 cũng có thể làm tăng đặc tính gây nghiện của các opioid, theo một số nghiên cứu. Nhưng các dữ liệu dịch tễ học gần đây đã giúp giảm bớt mối quan ngại này: việc sử dụng opioid kê đơn và số ca tử vong do quá liều đã giảm đáng kể tại những địa phương đã hợp pháp hóa cần sa y tế.

Dường như những tương tác cannabinoid-opioid hứa hẹn nhất là giữa CBD và các loại opiod. CBD giảm bớt việc tìm kiếm heroin do bị hoàn cảnh gợi nhớ, nhiều khả năng thông qua sự điều tiết của CBD đối với dopamine và serotonin. CBD – và THC, ở một mức độ thấp hơn – là những chất điều biến dị lập thể của các thụ thể micro-opioid và delta-opioid, có nghĩa là chúng làm giảm hoạt động của các opioid tại các thụ thể này. Cả THC và CBD đều có thể giảm bớt hội chứng cai ở đối tượng động vật. Những cách thức khác về hoạt động đối vận hoặc gia tăng mà hệ thống endocannabinoid có cũng đã cho thấy sự hứa hẹn trong việc giảm mức dung nạp và hội chứng cai opioid.

Hiểu biết của chúng ta về tác động qua lại giữa các cannabinoid và các opioid vẫn đang được phát triển, nhưng các dữ kiện thể hiện sự đồng vận đáng kể giữa hai nhóm chất này với những thay đổi tối thiểu về độc tính và chuyển hóa opioid. Dường như THC có hoàn động đồng vận mạnh nhất với hiệu ứng giảm đau của các opioid, trong khi CBD cho thấy nhiều hứa hẹn nhất trong các vấn đề lệ thuộc và hội chứng cai nghiện chất. Do đó, các cannabinoid nhiều khả năng tăng hiệu quả của các opioid, tức là giảm đau trong khi tối thiểu hóa các nguy cơ liên quan tới mức dung nạp, sự lệ thuộc và quá liều. Không phải mọi tương tác đều sẽ khả quan, nhưng những tiềm năng là thật sự hiện hữu, và các vấn đề cực đoan khó có khả năng xảy ra.

Các Hội Chứng Chuyển Hóa

Insulin: Có bằng chứng tiền lâm sàng rõ rệt về việc các canabinoid có ảnh hưởng tới sự mẫn cảm insulin và glucose – một vấn đề có thể gây tác động nghiêm trọng đối với các bệnh nhân tiểu đường tuýp 1 hoặc 2, dù rằng hiệu ứng sẽ còn tùy thuộc vào việc loại cannabinoid nào được sử dụng. Mẫn cảm insulin nhiều khả năng sẽ bị gây suy yếu bởi những phần tử gây hiệu ứng tâm thần của cần sa như THC, trong khi các cannabinoid như CBD và tetrahydrocannabivarin (THCV) có thể tăng mẫn cảm insulin. Sự kích hoạt CB1 là một phần của một cơ chế phản hồi giảm bớt phản ứng của cơ thể đối với glucose và insulin. Một số nghiên cứu, mặc dù ít hơn, lại đưa ra quan sát trái ngược. Một chất đối vận CB1 là Rimonabant đã được phê chuẩn trong một thời gian ngắn ngủi tại châu Âu để điều trị chứng béo phì, nhưng những biến chứng tâm thần nghiêm trọng (trầm cảm và hành vi tự tử) đã buộc loại thuốc này bị thu hồi khỏi thị trường.

Tuy nhiên, các dữ liệu dịch tễ học cũng làm phức tạp hóa bức tranh toàn cảnh. Hoạt động sử dụng cần sa có liên hệ với sự giảm bớt các hội chứng chuyển hóa xét về tổng thể. Hơn nữa, mặc dù có sự gia tăng về tiền tiểu đường ở nhóm người sử dụng cần sa, song cũng không có sự thay đổi hay một tỷ lệ mắc tiểu đường thấp hơn khi so sánh với nhóm dân số chung. Không rõ điều này là do những yếu tố gây nhiễu không được kiểm soát hay do hiệu ứng từ sự kích hoạt CB1 thay đổi giữa những người khỏe mạnh và những người không mẫn cảm với insulin. Có khả năng hệ thống endocannabinoid điều chỉnh giảm mức mẫn cảm insulin thay vì ức chế triệt để.

Những viên nang mềm được sản xuất với các hàm lượng THC và CBD nhất định từ dầu cần sa được chiết xuất bằng công nghệ CO2 siêu tới hạn.

Các statin: Các statin làm giảm sự tổng hợp cholesterol bằng cách ngăn chặn men khử HMG-CoA – một bước quan trọng ban đầu trong quá trình sản sinh cholesterol của gan. Tác dụng này không nhất thiết đặc hiệu đối với các lipoprotein tỷ trọng thấp. Sự chuyển hóa các statin ít mang tính chất tổng quát hơn so với các loại thuốc khác được đề cập trong bài. Các statin được chuyển hóa bởi các CYP 3A4/5, 2C8/9/19 và 2D6 – dấu hiệu các phytocannabinoid có thể thay đổi sự chuyển hóa statin. Các tiền dược như simvastatin và lovastatin cần đến sự chuyển hóa để trở nên hoạt hóa. Các loại statin có tính chất ưa nước hơn (ví dụ như pravastatin) bị thận đào thải mới mức độ chuyển hóa tối thiểu từ các CYP, vậy nên các statin này ít có khả năng chịu tác động bởi các cannabinoid. Các cannabinoid được biết là có liên quan đến sự chuyển hóa cholesterol, bệnh tim và chức năng của ty thể, điều này gợi lên khả năng về các tương tác với statin bởi các phương tiện ngoài chuyển hóa. Sự kích hoạt CB1 thậm chí ức chế được men khử HMG-CoA, mặc dù hiện tượng này mới chỉ biểu hiện ở các tế bào ung thư.

Những tương tác quan trọng giữa các statin và các phytocannabinoid nhiều khả năng nghiên về phần chức năng của cannabinoid. Các mức cholesterol có liên quan mật thiết với chức năng thụ thể CB1. CB1 có nhiều vùng gắn kết dành cho cholesterol, do đó ảnh hưởng về nhiều khía cạnh trong sự truyền tín hiệu của nó. Loại tiền chất cholesterol là pregnenolone làm giảm hoạt động của CB1. Cholesterol ức chế CB1 theo cách tương tự, nhưng nó cũng chỉ dẫn CB1 tới những vùng thích hợp trong các neuron. Nếu tác dụng chỉ dẫn nổi trội hơn, các cannabinoid – nhất là các cannabinoid có hiệu ứng tác động tâm thần – có thể trở nên kém hiệu quả hơn ở những bệnh nhân sử dụng statin. Điều này có thể sẽ thích hợp cho điều trị đa xơ cứng, chứng đau, suy kiệt, động kinh, và một số vấn đề khác (chẳng hạn như các bệnh tật mà trong đó sự kích hoạt CB1 giữ một vai trò quan trọng).

Nhưng nếu tác dụng ức chế CB1 của cholesterol nổi trội hơn, các statin có thể tăng cường hiệu quả của các cannabinoid, dẫn đến sự gia tăng các phản ứng phụ như chứng lo âu. Những thay đổi này đặc biệt thích hợp với các bệnh nhân sử dụng THC – cannabinoid trực tiếp kích hoạt các thụ thể CB1. Các cannabinoid cũng tạo nên những tác dụng thông qua các thay đổi về độ thẩm thấu và dịch màng – là những yếu tố chắc chắn sẽ bị biến đổi nếu các mức cholesterol bị giảm. Những bệnh nhân đang sử dụng cannabinoid mới bắt đầu điều trị bằng các statin cần được cảnh báo rằng liều lượng hiệu quả của các cannabinoid rất có thể sẽ thay đổi. (Xin chú ý rằng không có liều lượng “thông thường” được xác lập đối với các cannabinoid. Các liều lượng THC ở trong khoảng từ 1 đến 50 mg, và tùy thuộc vào loại bệnh, mức dung nạp, kinh nghiệm và mức độ thoải mái của bệnh nhân đối với hiệu ứng tác động tâm thần của THC. Nếu bệnh nhân vốn đã xác định được một liều lượng cannabinoid hiệu quả, các statin có thể gây thay đổi liều lượng, có thể tăng hoặc giảm trong từng trường hợp cụ thể.)

Warfarin: Warfarin là một trong những thuốc làm loãng máu được sử dụng rộng rãi nhất và chủ yếu bị khử hoạt tính bởi CYP 2C9. Những đột biến thường thấy ở CYP 2C9 làm giảm hoạt động của nó xuống thấp hơn một nửa so với mức bình thường, vì vậy có thể dẫn đến khó khăn trong việc xác định liều lượng warfarin. Theo một báo cáo năm 2008, hơn một phần ba trong số tất cả bệnh nhân sử dụng warfarin phải nằm trong phòng cấp cứu trước khi xác định được liều lượng tối ưu. Cả THC và CBD đều có thể ức chế CYP 2C9, và do đó tăng cường các tác dụng của warfarin. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu tình huống cũng như trong một nghiên cứu tiền lâm sàng. Các bác sĩ nên thận trọng trong việc cho sử dụng các cannabinoid chung với warfarin, mặc dù việc giảm bớt liều lượng warfarin cũng đủ để ngăn ngừa các hiệu ứng không mong muốn.

Các Tương Tác Cannabinoid-Cannabinoid

Sẽ không thỏa đáng khi đề cập các tương tác giữa cannabinoid và dược chất mà không nhắc tới ảnh hưởng của nhiều cannabinoid (và terpenoid) với nhau – điều đôi khi được gọi là hiệu ứng “cộng hưởng”. Cần sa là một loại cây, không phải một loại thuốc. Sự khác biệt về giống và cách thức canh tác sẽ mang lại những cây cần sa khác nhau về thành phần cấu tạo và hiệu ứng. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng THC và CBD tăng cường nhiều tác dụng y tế của nhau trong khi giảm nhẹ các hiệu ứng khác.

Các dạng chiết xuất CBD có cửa sổ điều trị nhỏ hẹp hơn, và nhìn chung cần sử dụng ở những liều lượng cao hơn so với các chế phẩm toàn cây. Ví dụ, Epidiolex của GW Pharmaceuticals là một loại cồn thuốc CBD tinh khiết để ngậm dưới lưỡi, đã trải qua các xét nghiệm lâm sàng để điều trị một số dạng động kinh nhất định. Mặc dù đã cho thấy hiệu quả ở nhiều bệnh nhân, loại cồn thuốc này cần được sử dụng với liều lượng 5-50 mg/kg/ngày, tức là lên tới 1,2 gram CBD cho một bệnh nhi có cân nặng 24 kg. Với những liều lượng rất cao như vậy, các tương tác thuốc rất nhiều khả năng sẽ diễn ra.

Để so sánh, các chế phẩm cần sa thủ công thường chỉ đòi hỏi 1-100 mg cannabinoid. Từ nhiều góc độ, hiệu ứng cộng hưởng là một dạng vi mô của các tương tác thuốc xét trên tổng thể. Không có một sự hiểu biết chi tiết về loại thuốc được sử dụng, các hóa chất khác nhau có thể dẫn đến những kết quả thiếu nhất quán và có thể làm giảm hiệu quả trị liệu hoặc tăng các hiệu ứng phụ. Hoặc là các tương tác giữa các loại dược chất khác có thể được khảo nghiệm nhằm giảm nhẹ các hiệu ứng phụ trong khi hoạt động đồng vận để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Tài liệu hoàn chỉnh [PDF] – tiếng Anh

Nguồn: Project CBD

Leave a Reply